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呂志民團隊Molecular Cell發文揭示氧氣調節線粒體生物合成新機制

編輯:李靜 來源:醫學院 時間:2019年10月21日 訪問次數:10  源地址

動物細胞感知和適應氧氣的變化是生命活動的重要基礎。2019年諾貝爾生理學或醫學家授予了William G. Kaelin Jr.、Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza,以表彰他們在揭示細胞感知和適應氧氣供應機制方面做出的杰出貢獻。線粒體是細胞內最主要的耗氧細胞器,也是細胞代謝的核心場所,為細胞提供充足的能量和物質。實體腫瘤由于生長迅速,其核心區域常處于低氧狀態。在低氧情況下,線粒體易受損傷,導致腫瘤細胞發生凋亡。腫瘤細胞如何感知低氧微環境、主動平衡低氧與線粒體耗氧之間的矛盾是促進腫瘤生存的關鍵之一。

2019年10月16日,浙江大學轉化醫學研究院呂志民研究組與南京醫科大學公共衛生學院錢旭研究組在Molecular Cell雜志發表題為KDM3A senses oxygen availability to regulate PGC-1a-mediated mitochondrial biogenesis的長文文章,揭示了去甲基化酶KDM3A作為氧氣感受器(oxygen sensor),通過感受微環境氧氣濃度調節PGC-1a甲基化水平,影響PGC-1a活性從而調控線粒體生物合成的分子機制。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活物-1(PGC-1)家族包括PGC-1a、PGC-1b和PRC,通過結合并提高多種轉錄因子(如NRF1/2、ERRa、PPARa)活性,促進線粒體生物合成。該研究首先發現,在低氧情況下, PGC-1a的224位賴氨酸(Lys,K)殘基發生單甲基化修飾(K224me)。該修飾阻止PGC-1a與NRF1/2結合,從而抑制NRF1/2轉錄活性,導致線粒體DNA拷貝數降低和氧化呼吸能力減弱,最終減少線粒體耗氧能力。為了進一步明確低氧導致PGC-1a發生甲基化修飾的原因,研究人員通過篩選發現,組蛋白去甲基化酶KDM3A參與其中。KDM3A能夠去除PGC-1a K224甲基化修飾,并且這一生物化學反應需要氧氣參與。在低氧情況下,KDM3A由于缺少氧氣而活性降低,導致PGC-1a K224甲基化水平升高,線粒體生物合成和氧氣消耗水平降低,腫瘤細胞生存能力增強。研究人員還發現,PGC-1a K224甲基化水平與膠質瘤患者腫瘤組織微環境氧氣濃度密切相關:氧氣濃度越低,PGC-1a K224甲基化水平越高,提示該研究所發現的分子機制具有重要的病理參考價值。

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圖1. KDM3A感受氧氣濃度,調節線粒體生物合成模式圖


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